抽象的
对于药物开发,药物代谢反应的物种差异存在预测人类药代动力学的障碍。我们的特征在于人和小鼠,大鼠,狗和犬疣猴的水解酶的种类差异。在这项研究中,扩大该系列的研究,我们试图表征Marmoset水解酶。我们测量使用Marmoset肝脏和肠道微粒的24种化合物的水解酶活性,以及重组Marmoset羧酸酶(CES)1,CES2和芳基乙酰胺脱乙酰酶(Aadac)。通过使用肝脏微粒体和重组系统中的水解酶蛋白质水平的比例来校正活性,估计CES1,CES2和AADAC对水解肝微粒体的水解的贡献。对于八个人CES1底物中的六种,Marmoset肝微粒体的活性低于人肝微粒体的活性。对于两种人CES2底物和七个人AAdAc底物中的三种,Marmoset肝微粒体的活性高于人肝微粒体的活性。值得注意的是,在三次二利福菌素中,仅通过Marmoset组织微粒体和重组Aadac水解了利福布蛋白。Marmoset肠道微粒体中所有底物的活性往低于肝微粒体中的所有底物,这表明CES和AADAC底物的第一通效应是由于肝水解。在大多数情况下,CES1,CES2和AADAC贡献值的总和低于100%,表明其他水解酶在Marmosets中的参与。 In conclusion, we clarified the substrate preferences of hydrolases in marmosets.
意义陈述该研究证实,通过表征Marmoset水解酶活性的化合物,对人CES1,CES2或芳基乙酰胺脱乙酰酶的底物的化合物进行了疾病水解酶活性,对人和Marmosets之间的水解酶活性具有很大差异。本研究中获得的数据可用于考虑Marmosets是否适合于检查新化学实体在临床前研究中的药代动力学和疗效。
脚注
- 已收到4月21日,2021年4月21日。
- 公认2021年6月11日。
这项工作是由于日本医学研究和发展脑科学脑科学战略研究计划下的灵长类动物模型动物倡议的制度构建。
作者宣布没有利益冲突。
- 版权所有©2021由美国药理和实验治疗学协会
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