抽象的
醛氧化酶(AOX)是一种可溶性胞质酶，能代谢多种物质N.- 元环糖化合物和有机醛。它具有宽的组织分布，肝脏，肾和肺中发现的最高水平。通过体外评估分离肝级分（Cytosol，S9）和甚至肝细胞的体外评估的人类间隙投影在很大程度上是对临床结果的估计。已经提出了各种假设，为什么是这种情况。一种解释是，脱毛AOx表达可测量地贡献AX间隙，并且至少部分地负责经常观察到的欠款。虽然在几种脱发组织中已经证实了AOX表达，但其中的活动和对整体人体间隙的潜在贡献尚未得到彻底研究。在这项工作中，使用Carbazeran作为探针基板测量使用S9分数的S9分数的AOX酶活性。使用最佳可用参数并与肝脏S9分数相比，测量的活性缩放到全身清除。这里，从肾脏，肺，脉管系统和肠道获得的组合缩放的Ax呼应量非常低，并且量为<1％的肝脏。这项工作表明，来自侵略性来源的AOX代谢在人类活动的弱势中起着很小的作用。 One of the notable outcomes of this work has been the first direct demonstration of AOX activity in human vasculature.
意义陈述这项工作表明，当与肝脏相比，醛氧化酶（AOX）活动是衡量在各种肝外人体组织，包括血管，但活动和人力清除潜在贡献相对较低和微不足道。此外，组织特异性的体外动力学数据的的模型表明，AOX可以通过它驻留在组织的影响，并且因此显示出不同的亲和力，酶活性，并且随时间改变的活性。
介绍
醛氧化酶胞质酶钼含辅因子承认其潜在氧化各种含氮杂环化合物和有机醛（Beedham，2001年;北村等人，2006年;Garattini等人。，2008年;Pryde等人。，2010年;寺尾等人，2016;Rashidi和Soltani, 2017年）．在催化上，该机制包括对缺电子碳的亲核攻击和从水中插入氧。除了氧化反应外，研究表明醛氧化酶(AOX)也可以作为还原酶N.-oxides，亚砜，和杂环缺氧条件下（Kitamura和Tatsumi，1984aB）。还已证明更最近，AOX可催化的酰胺键的水解（Sodhi等人，2015年）．
在AOX的兴趣在最近几年大幅增加，以及药物代谢动力学实验室已实施测定以筛选其活性。雷竞技客服这种兴趣，主要从改变，尽管他们提高药物的性质，可能会导致非P450途径清除化学衍生或合成的趋势造成的。因此，尽管引入基团，例如氮杂杂环，可改进的log P，溶解性和总体P450负债，它也可以增加对AOX介导的代谢的潜力。Carbazeran（Kaye等人，1984年），zoniporide（Dalvie等，2010），sgx523（钻石等，2010)和Lu AF09535 (Jensen等人。，2017年)是一些候选药物临床失败的例子，这些候选药物是由于意料之外的不良药代动力学或部分由醛氧化酶引起的有毒代谢物形成。
通过使用人细胞溶质和S9肝级分，可以在体外容易地捕获Aox介导的代谢。当怀疑AOX活动时，可以通过用抗AOX特异性抑制剂（如氢氮嗪）的试验底物（Strelevitz等人。，2012年）．虽然可以尿动介导的代谢可以正确地鉴定出尿代谢，但人类的间隙通常通过体外测定而受到损害，有时非常大幅度。许多估计表明，当考虑血浆蛋白结合时，在体内固有间隙的体内固有间隙的体内间隙的潜在潜在的潜在潜在的情况下，对于AOX底物（Zientek等人，2010年;赤羽等人，2012;Hutzler等人。，2013年;德索萨·门德斯等人，2020年）．关于为什么会出现这种情况，文献中提供了各种各样的解释，其中包括在组织收集和保存过程中酶活性的可能丧失，以及在体外试验过程中酶活性的可能丧失。关于后者，最近有人提出，在体外，AOX酶的再生可能受到从钼翼肽辅因子到黄素腺嘌呤二核苷酸的电子流动的速率限制，以还原氧(Abbasi等人，2019年）．在这项工作中，作者提出了一个调节活性模型来捕捉酶的早期快速速率，以改进清除预测。然而，即使使用这个模型，仍存在一些残余的预测不足。文献中经常推测的另一种可能性是肝外组织对AOX代谢的贡献可能是预测不足的关键因素。免疫组化研究表明，AOX广泛分布于人体各处(森胁等，2001）．肾脏，肾上腺腺，肺和生殖组织是其他组织中的富含来源。最近的一项研究证实了人体皮肤中AOX的存在和活性（Manevski等人，2014）．虽然没有目前的证据表明，在任何一个器官或组织床AOX代谢可以媲美，在肝脏中产生的，它不能被排除，许多车厢的集体贡献可能是显著。
我们本前作品中的目的是测量来自已知或怀疑表达AX酶的各种脱发组织的S9分数中的AOX活性的速率，并使用最佳的生理参数来估计对人类AOX的潜在贡献。使用咔唑作为探针底物进行研究，该化合物的具有人类间隙的化合物的经典实例，其被肝组织级分显着抑制。在这项工作中，由于其高质量的活性，捕捞鼠是一种理想的工具，虽然已经观察到在肝细胞中进行血糖尿糖（Sharma等，2012年)，它在人胞质或S9中仅由AOX代谢为单一产物4-氧-卡巴泽兰，不含辅助因子(凯等人，1985年;谢等人。，2019年） (图1）．
AOX代谢卡巴泽兰到4-氧-卡巴泽兰。
虽然我们不能捕捉到每个肝外组织腔内的AOX活性，但这项实验确实揭示了肝外贡献对药物对人类AOX清除的潜在意义，以及在经常观察到的预测不足现象中，含有肝外组织的AOX可能发挥的集体作用。
材料和方法
材料
BioIVT (Baltimore, MD)赠送的人体血管S9组分是由标准肝脏采集过程中收集的髂动脉内壁制备的。血管的收益率S9 /组织的重量计算的总蛋白产生的准备以BCA蛋白质测定(热费希尔科学,罗克福德,IL)除以体重的组织使用的准备,这是表示为三个捐助者的平均值(一个男性和两个女性)。人肾脏(全肾，混合性别，共8份)，肺(非吸烟者，混合性别，共4份)，肠(十二指肠和空肠，洗脱制备，混合性别，共15份)S9组分从XenoTech(堪萨斯城，KS)获得。人肝脏S9片段取自BioIVT(混合性别，150人)。Carbazeran和4-oxo-carbazeran购自Toronto Research Chemicals (Ontario, Canada)，肼嗪购自Sigma Aldrich (St. Louis, MO)。用于蛋白结合的透析膜(6-8 kDa分子质量截断)来自ht渗析(Gales Ferry, CT)。水和乙腈为高效液相色谱级，购自Fisher Scientific (Fair Lawn, NJ)。研究中使用的其他试剂均为萃取级。
方法
组织S9孵化项目。
每个组织特异性肝外S9级分（肾，肺，血管，肠）以1:1的最终蛋白质浓度下孵育毫克/毫升在磷酸盐与1,3，10，和30μMcarbazeran缓冲液（100mM，pH 7.4）中。肝S9级分在以相同的方式为0.1mg / ml的最终蛋白质浓度温育。专门选择的carbazeran浓度范围的下端（1μM）来表示浓度高于米氏常数降低（Km在文献（3-6μm）中报道的值并假定提供最高的代谢物形成率（陈等，2019;Tan等人。，2020年;Uehara等人，2020年）．因此，假设浓度范围的下端提供最大内在间隙的准确叙述（CL㈡）（~v.马克斯/ Km）．汇集S9产品一式两份（肺，肾，肠）或在每个底物浓度一式三份（肝）中温育。对于脉管S9，每个单独的供体在每个测试浓度分别测试。没有辅助因子添加到任何孵化。孵育（300μl的起始体积）在使用在Thermomixer仪（Eppendorf，汉堡，德国）96块深孔板（汤姆森仪器，海滨，CA）在37℃下用600rpm的振荡速度进行。等分试样（30微升），在0，3，7，15，30，60，和90分钟postincubation取出并用200μl含有专有的内部标准冷却的乙腈终止反应。平行孵育在肼苯哒嗪的存在下（100μM终浓度），一种已知的AOX抑制剂进行。所有收集的样品在4000×g下离心10分钟，并将上清液稀释之前液相色谱 - 串联质谱（LC / MS / MS）注射3倍于水。在nonfortified S9组织基质制备并以相同的方式处理4-氧代carbazeran的可信标准。
蛋白质结合。
采用平衡透析法对肝外S9组分进行蛋白结合分析。组织特异性S9组分(1 mg/ml蛋白)，用1µM复合物和空白100 mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)强化，置于96孔透析膜装置的相对两侧。样品(3个重复)在37°C和5% CO的缓冲液中透析共6小时2在标准细胞培养培养箱内的振荡平台上。在孵育期结束时，供体和接收器样品是基质匹配的（10μlS9研究样品和40μL的40μl斑点缓冲液或40μl缓冲液研究样品和10μl的非福利S9基质），并用200℃淬灭μl冷冻乙腈含有专有的内标。将淬火样品以4000×g离心10分钟，在LC / MS / MS注射之前将上清液在水中稀释3倍。
LC / MS / MS分析。
用API4500三重四极杆质谱仪（AB Sciex，安大略省，加拿大）进行分析。用电喷雾电离在阳性模式下分析样品，源温度为500℃。父母>用于塞巴氮监测的女儿过渡是361.2> 218.1原子质量单位，碰撞能量设定为38 V.监测4- oxo-carbazeran监测的父母> 288.1原子质量单位，以及碰撞能量采用HPLC柱（Kinetex C18-Xb，50×2.1mm，5μm）从现象（Torrance，CA）中获得。雷电竞app官方下载流动相由具有0.1％甲酸和乙腈的HPLC级水分别与0.1％甲酸的组分A和B组成。流动相以5％B保持，并以0.6ml / min的流速超过1.3分钟升至95％b。总运行时间为1.5分钟。收集LC / MS / MS色谱图并与分析师软件（1.6版）集成。标准曲线（1-500nm）用于量化所有脱发S9研究样品（肾，肺，血管系统，肠道）中的4-氧代 - 咔啉形成。对于肝脏S9的研究样品，标准曲线范围根据底物孵育浓度越高而高达8倍（8-4000nm），以捕获在这些孵育中形成的较高量的代谢物。 Assay performance was accepted based on linearity throughout the dynamic range of the curve (R > 0.99 with 1/x2加权）和后退标准的计算到标称值的20％以内。
数据分析。
与在该稿件中提出的研究期间获得的支持数据一致，发现AOX途径是利用S9组织级分的唯一有助于脱咔啉间隙的途径，其中4氧代 - 咔哒鼠是形成的唯一代谢物。因此，卡巴拉班Cl㈡在每个组织根据基于在各个S9的孵育得到的4-氧代 - carbazeran时间过程数据估计和计算
在eq。1，AOX最大4-氧代 - 杂草植物形成率（
）和米氏常数（
)，采用aox调节活性模型(Abbasi等人，2019年），其通过拟合模型（估计图2)到4-oxo-carbazeran时程数据。在模型中,
是初始快速的AOX催化速率恒定，
是在各组织中的初始活性AOX浓度
结合速率是常数吗
是组织特异性解绑定速率常数。该模型是在MATLAB R2019（MathWorks公司，内蒂克，MA）来实现，并使用默认fitnlm算法设置与比例误差模型同时适合于所有的组织S9的孵育-4-氧代carbazeran平均浓度时程数据和所有模型参数假定为被数正态分布。整个模型特征的描述可以在补充材料中找到。
的AOX调制活动模型通过酶 - 底物复合物（ES），这也导致形成（k的形成描述了通过酶E从基板S产品P形成歼)的催化活性较低的酶E* (k猫,慢< k猫，快）．底物和酶的结合（K在)和离解(k从)速率常数不受酶催化活性变化的影响。
CL.㈡将值缩放到体内（CLint,按比例缩小的），用于根据每个组织
AOX总清除率（CLAOX从肝，肾，肺，肠和隔室）的贡献是由充分搅拌模型估计如下：
在这问B.是血液流向组织隔室中，f你，等离子体是等离子体中未结合的自由组分，RBP.血-血浆浓度分布，fu, S9在S9孵育的游离部分。对于血管系统，它被认为有持续暴露在血液遍布全身，去除血液流量限制。此外，有人认为髂动脉组织是代表人类脉管系统的整体的。CL.AOX从脉管系统估计如下:
记录在上述等式中使用的所有生理参数值表格1．F.你，等离子体和R.BP.对于carbazeran，0.08和0.7的值，分别从以前的出版物采取（Zientek等人，2010年）．Carbazeran fu, S9通过平衡透析测量并测定为肾，肺，脉管系统和肠S9级分（1mg / ml）的0.72,0.82,0.72和0.74。对于肝脏S9分数（0.1mg / ml），AOX的咔哒康消耗过于广泛，以通过平衡透析测量结合。在这里，肝脏fu, S9为0.97 /非特异性结合模型(Austin等人。，2002年)如下:
在[P]extra-hepaticS9为1 mg/ml， [P]liverS9为0.1 mg/ml, fu, extra-hepaticS9是0.75，这是平均f你在所有肝外组织测量（肾，肺，血管，肠）的研究。
结果
在与咔哒菌的体外孵育后，观察到4-氧代 - 咔哒鼠代谢物的非线性形成，并在所有孵育浓度下对肝，肾，肺和血管系统S9分数的真实标准进行定量（图3中，A-E分别)。在所有孵育过程中，4-氧-卡巴泽兰的形成速度很快，随后形成速度较慢。在肠道S9组分中只检测到微量代谢物，而且只在较高的培养浓度下观察到(图3 f），并与地层的更慢的速率相关联。虽然carbazeran消除的程度太低，在肝外S9级分进行精确测量，将其容易地在肝S9组分观察到，并且有底物消耗和代谢产物形成之间的近似的质量平衡。carbazeran消耗与4-氧代carbazeran形成为在肝S9组分1个μM孵育的代表性曲线被示出在图3．在所有孵育过程中，卡巴泽兰与100 μ M肼嗪(AOX的选择性机制抑制剂)共孵育显著阻断代谢物的形成。在肝脏S9中，最高检测浓度(30 μ M)卡巴泽兰的代谢物形成降低了93%。同样，在相同条件下，所有肝外组织的代谢物形成至少减少81%。4-氧-卡巴泽兰的相对浓度，在孵育期结束时(90分钟)，所有卡巴泽兰测试浓度，有和没有肼嗪，显示在图4对于测试的每个组织S9级分。在一起，观察到的人S9级分中的数据没有辅因子表明，咔唑喃代谢到单一产品，4-氧代 - 咔啉，这是由AX途径介导的。
时间carbazeran损耗和4-oxo-carbazeran形成肝S9分数与1µM carbazeran孵化后(A)。4-oxo-carbazeran形成的时间进程与1µM(蓝色)孵化后,3µM(红色),10µM(黄色),和30µM(紫色)carbazeran肝(B)、肾(C)、肺(D),脉管系统(E),和肠道(F) S9组分。点代表平均数据，误差条代表技术和生物(仅脉管系统)复制相关的标准误差。曲线显示了AOX调制活性模型的模拟，该模型基于同时拟合4-oxo-carbazeran时间过程数据，来自所有组织S9组分。
在肝脏-4-氧代carbazeran的形成（A），肾脏（B），肺（C），脉管系统（d），和肠（E）S9级分1，3，10，和30μM温育90分钟后carbazeran在不存在（■）和存在（□）100μM肼苯哒嗪。
尽管各种肝外组织S9样品，4-氧代 - carbazeran代谢产物形成紧接着可由AOX调制活动模型来描述非线性动力学carbazeran的消耗最小（Abbasi等人，2019年）．该模型能够准确捕获(调整后的R2= 0.99）所有组织S9孵育中的4- oxo-carbazeran形成时间数据（图3)，其中包含估计的参数值表2.．在最终模型中，肝和肾中发现有较低的米氏常数值（5.2μM）相对于其它组织（21μM），以及不同的酶失活和慢催化速率常数的值（表3）．评估肠道S9 CL㈡（0.038μL/ min / mg S9）尽管4-氧代 - 咔啉形成最小，但有必要假设肠道氧氧酶率常数与其他组织的S9分数（肺和脉管系统）相同。类似地，估计每个组织中的活性AOX酶水平（
），假设Ax快速催化速率常数在所有组织上都是相同的。因此，我们确定肝脏在21pmol / mg s9蛋白中具有最高估计的AOX酶浓度水平（表2.）．AOX内在清除率估计依据计算eq。1分别为670，1.2，0.35，0.58，和0.038微升/分钟/ mg，分别为肝，肾，肺，血管系统，和小肠S9级分温育carbazeran（表3）．CL.int,按比例缩小的和Cl.AOX，在各种肝外组织中估计的值相对于肝脏(表3）．总的来说,CLAOX与肝脏的比较在该当前工作取样的肝外组织估计表示<1％。
讨论
虽然人肝脏是AOX最丰富的来源，但目前的研究已经证明，AOX活性在各种肝外人体组织中清楚地存在并可测量。值得注意的是，我们首次证明了AOX活性在人类血管系统中是可测量的，以从髂动脉制备的S9组分为代表。鉴于AOX被发现被表达在人类各种肝外组织超出了当前工作的范围(肾上腺,生殖组织,脂肪),它完全可以预计可衡量的肝外AOX活动可以找到整个人体,这将进一步导致AOX基质的新陈代谢。
鉴于这样的背景下，似乎合理的，肝外源AOX代谢集体的贡献可以在最小部分解释从与汇集的肝S9或胞质部分进行体外测定缩放人间隙的underprediction。诚然，估计潜在的CL时的各种假设是在目前的研究中取得AOX来自特定组织隔室的贡献，并且生理参数可能与肝脏组织缩放的常用项视而准确。无论如何，这些假设可能对本研究中提出的整体结果影响不大，其中脱毛组织仅对整体系统间隙提供了微小的贡献。这里，集体估计的clAOX肾脏，肺，脉管系统和肠隔室一起促进肝脏预测的1％。
选择所测试的组织级分是由于组织中鉴定的AOX表达水平（Basit等人，2020年)、器官组织的体积(戴维斯和莫里斯，1993年），以及涉及到组织的缺乏血液流动限制的。虽然它会一直希望学习更多的人体组织超出了工作范围，这是不可能根据这些标准，任何将显著到全身AOX间隙作出贡献。例如，肾上腺经常被引用为具有丰富AOX表达（森胁等，2001;戈麦斯 - 桑切斯，2007年）．然而，肾上腺非常小，成年人肾上腺的组合重量仅为10克（krein 1982）．尽管每克肾上腺的血供丰富，但总血流量估计约为心输出量的0.14% (戈麦斯 - 桑切斯，2007年）或者将量约为0.1ml / min / kg。同样，人体皮肤的贡献，被证明具有有限的AOX活性（Manevski等人，2014），以全身AOX间隙也会在肝脏相比是微不足道的。
Carbazeran，磷酸二酯酶抑制剂-1抑制剂，其产生浓度依赖性的正性肌力响应和被称为其大于或等于肝血流量全身清除（≥21毫升/分钟/ kg）和被广泛代谢成-4-氧代代谢物在体内，被选为一个理想的探针基板，以确定在组织S9级分AOX活性。Carbazeran is also known for its specificity for AOX versus other enzymes in S9 fractions, especially since enzymes that require cofactors in vitro (i.e., uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases and P450s) are of little consequence without addition of cofactors, which were excluded from the protocol. Additionally and perhaps most importantly to these experiments, carbazeran exhibits a rapid turnover rate providing its sensitivity as a marker even with very low AOX expression levels in tissue. Because of this fact, the number of potential substrates available to assess extrahepatic AOX activity was limited. In addition to carbazeran, zoniporide was tested during the course of these experiments using all of the aforementioned tissues. With protein concentrations up to 1 mg/ml, zoniporide did not result in adequate substrate turnover even at enzyme-saturating substrate concentrations (30 µM) and failed to provide measurable metabolite formation rates, thus disqualifying it as an applicable substrate (补充图3）．
利用良好搅拌模型对有机物特异性AOX间隙的数据和缩放进行分析。使用这个特定的模型，与弥散模型或平行管模型相反，是因为它给出了每个组织对人体整体系统清除贡献的最大可能的体内清除估计。对于脉管系统，血流限制被完全移除。因此，基于标度法的低预测的可能性被最小化。这项工作的一个有趣的观察是，在所有的肝外组织中，研究4-氧-卡巴泽兰生成的初始速率之后，尽管消耗少量卡巴泽兰，产物生成的快速减速。Abbasi和同事(2019)假设，AOX可能在体外缓慢减少氧气，导致酶的减少，导致底物周转减速。我们采用AOX调节活性模型(Abbasi等人，2019年）准确地捕捉AOX活动的早期快速速率，其特征在于所述快速催化速率常数。由于体外AOX活动的早期快速率被认为是最体内AOX活性精确地表示，所述AOX调制活动模型的应用与固有清除率的更精确的估计提供给我们。尽管底物转化的初始速度更快的更准确的估计，发现肝外AOX的贡献估计是非常低的。
通过假设AOX快速催化速度常数是在所有组织中，在各种组织之间AOX活性差异是相同的，如由4-氧代carbazeran形成的早期快速速率来确定，可以归因于丰活性AOX酶的在S9分数。因此，使用调制AOX活动模型，获得活性酶AOX丰度在每个组织的S9部分的估计。已经发现，活性AOX丰度在肝脏（21皮摩尔/毫克蛋白S9）与测得的肝AOX丰度（11.96±4.46皮摩尔/毫克蛋白S9）由巴西特和他的同事（2020）描述的通用协议。此外，对心脏和小肠公布的肝外AOX丰度低于定量的限制，这与低得多，估计活跃AOX水平的同意，我们获得了使用AOX活动（表2.）．相比之下，巴西特等。（2020年）在肾脏之间（1.53±0.79皮摩尔/毫克S9蛋白）和肝，而我们的AOX活动数据的分析表明在活性肾AOX丰度大于500倍的减少（0.038皮摩尔/毫克AOX丰度表明仅有8倍的差异S9蛋白）相对于肝脏。由于酶的富足并不一定关联在一起的活动，有可能是我们的组织无关酶催化快速率的假设是不正确，这可以解释观测到的脱节。供应商和实验室之间的组织样品制备的差异，也许组织之间，也影响所得AOX活性，因此该模型导出的活性AOX酶组织丰度的估计。
为了支持组织之间酶活性的潜在差异，有必要引入几种模型酶常数常数中的组织特异性差，以准确描述肾脏和肝脏S9分数中的全4氧代 - 咔啉时间课程数据（补充材料）．这一观察表明，它是可能的AOX酶活性可以是在各种组织中的不同，因此所建议的基于重组蛋白的酶活性和酶组织丰度的总的代谢清除外推复杂巴西特等。（2020年）．肝脏，肾脏和其他组织之间的样本差异可能受到影响，观察到的4-氧代 - 咔哒菌属形成，这将影响模型衍生的活性AX酶组织丰度估计的解释。
这项工作表明，未来的努力可能是最佳旨在理解组织隔离和少量制剂的方面，这可能会影响AOX活性。Sanoh和Coworkers（2012年），来自人源凤凰小鼠的人肝细胞，然后使用它们来预测人类体内内在清除，从统一线上显示出3倍或更大的潜在欠下。这种直接比较人源化小鼠体内清除的直接比较和来自来自同一动物分离的肝细胞的缩放肝脏清除表明，在肝细胞和馏分的制备期间，AOX活性的损失可能会影响我们预测人类体内AOX清除的能力。此外，尽管通过调制的活动模型在实验期间缺乏活性AOX酶再生，但未计算的因子可能会影响孵育前的活性AOX酶的水平。也许与酶活化复杂性有关的额外系统工作可以在组织分离株的有限酶活性和校正它的方式上揭示更多的光。
总之，这项工作推进了AOX在包括血管系统的各种脱膜的人体组织中活跃和可测量的叙述。然而，与肝脏相比，在这些实验中测试这些实验中的组织对αox底物的全体间隙的集体贡献非常低，并且它们不太可能对人类AX清除的经常观察到的欠预测显着贡献。
作者贡献
参加了研究设计：科兹明斯基，Zientek。
进行实验：Kozminski。
执行数据分析:Kozminski，Selimkhanov。
写入或促成了稿件的写作：科兹明斯基，谢利姆哈诺夫，海沃德，泽恩特克。
脚注
- 收到了2020年11月14日。
- 公认2021年6月10日。
这项工作没有收到外部资金。
作者说没有侵犯他的权益。
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本文的补充资料可在www.1zgc.com.．
缩写
- AOX
- 醛氧化酶
- CL.AOX
- 总AOX清除
- CL.㈡
- 内在清除
- CL.int,按比例缩小的
- 缩放电池㈡
- F你
- 分数未结合
- HPLC.
- 高效液相色谱法
- K.m
- Michaelis-Menten常数
- LC / MS / MS
- 液相色谱 - 串联质谱法
- P450
- 细胞色素P450.
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