摘要
采用液相色谱-串联质谱法测定130份人肝微粒体样品中10种主要药物代谢udp -葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)的表达。同时测定10个细胞色素P450和P450还原酶，并评估其活性表达关系进行比较。结果显示，除UGT2B17外，UGT表达的第10 - 90个百分位数跨越了3- 8倍的范围。这些范围相对于不同实验室报告的UGT酶的平均表达范围是小的。我们使用选择性探针底物检测UGT表达与酶活性的相关性。UGT1As (1A1, 3, 4, 6)和细胞色素P450具有高度的丰度-活性相关性(Spearman秩相关系数> 0.6)。相反，UGT1A9和UGT2B酶(2B4、7、10、15和17)的蛋白质丰度和活性并没有很强的相关性。UGTs 2B7、2B10和2B15蛋白丰度与UGTs 2B7、2B10和2B15蛋白丰度密切相关。我们认为导致这些差异的因素有很多，包括探针底物的不完全选择性，这些UGT2B亚型的相关表达，以及剪接和多态性变异对蛋白质组学分析中使用的多肽的影响，并以UGT2B10为例说明了这一点。广泛的相关分析确定了验证蛋白质组学和酶活性方法准确性的重要标准，用于评估UGT变异性、群体差异和个体发生变化。
意义的声明蛋白表达数据允许详细评估个体间的变异性和酶个体发生。本研究观察到，肝脏UGT1A酶和细胞色素P450的表达和酶活性密切相关。然而，对于UGT2B家族，建议在假设表达和活性的相关性时谨慎，这在基于生理的药代动力学建模中经常做。这可能是由于探针底物特异性不完全，但也可能与非活性UGT蛋白材料的存在和剪接变异的影响有关。
脚注
- 收到了2020年3月18日。
- 接受2021年6月24日。
↵1目前所属机构:Denali Therapeutics，南旧金山，加利福尼亚。
↵2目前所属机构:瑞士巴塞尔诺华生物医学研究所PK科学系。
这项工作部分由加拿大国家科学和工程委员会资助[批准17-003808]。
在本研究中，所有作者都没有任何利益冲突需要声明。
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