摘要

依西美坦(EXE)是一种通过抑制芳香化酶催化的雌激素生物合成的最后一步，用于治疗雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的激素疗法。半胱氨酸结合物的EXE及其活性代谢物17β-二氢-EXE (17β-DHE)是在服用EXE患者的尿液和血浆中发现的主要代谢物。半胱氨酸结合形成的最初步骤是由谷胱甘肽- s -转移酶(GST)家族酶催化的谷胱甘肽结合。本研究的目的是鉴定gst在gst介导的EXE和17β-DHE代谢中的活性。用超高效液相色谱-串联质谱法检测了12种重组胞质肝gst对EXE和17β-DHE的活性。GSTA1、GSTM3和GSTM1对EXE有活性，而只有GSTA1对17β-DHE有活性。GSTM1与K表现出最高的亲和力_米值分别比GSTA1和GSTM3低3.8倍和7.1倍。在三种gst中，GSTM3对EXE (Cl_INT= 0.14问·敏^－1·毫克^－1）.K_米人肝细胞溶胶对EXE(46µM)和17β-DHE(77µM)的检测结果与重组GSTA1(53µM和30µM)的检测结果相似。Western blot结果显示，GSTA1和GSTM1蛋白在人肝细胞质中分别占总蛋白的4.3%和0.57%;未检测到GSTM3。这些数据表明，GSTA1是清除EXE及其主要活性代谢物17β-DHE的主要肝胞质酶。

意义的声明以往关于芳香化酶抑制剂依西美坦(EXE)代谢的研究大多集中在I期代谢途径和葡萄糖醛酸化II期代谢途径。然而，最近的研究表明，谷胱甘肽化是EXE的主要代谢途径。本研究首次描述了肝GST对EXE和17β-DHE的活性，并确定GSTA1和GSTM1是参与EXE肝脏代谢的主要胞质GST。