摘要

呈现复杂吸收，分布，代谢和消除（ADME）性能的小分子可能是挑战，以调查潜在的治疗方法。通过标准方法获取数据可以产生不足以描述的结果体内情况那这会影响下游发展决策。实施在体外-在体内-在硅贯穿药物开发过程的策略在识别和降低风险的同时，也加快了药物开发的速度。Risdiplam (EVRYSDI^®) - an orally bioavailable, small molecule approved by the U.S. Food and Drug Administration and more recently by the European Medicines Agency for the treatment of patients {greater than or equal to}2 months of age with spinal muscular atrophy (SMA), is presented here as a case study. Risdiplam is a low turnover compound whose metabolism is mediated through a non-cytochrome P450 enzymatic pathway. Four main challenges of risdiplam are discussed: predicting体内肝脏清除，确定体外代谢物关于安全测试指南中的代谢物，阐明负责间隙的酶，以及估算潜在的药物 - 药物相互作用。组合体外和体内结果被成功地外推并用于开发一个健壮的基于生理的利司地普药动学模型。这些结果通过早期临床研究得到验证，进一步加强了对利斯迪普兰在人体中的ADME特性的了解。这些方法可以应用于其他具有类似ADME谱的化合物，这些化合物可能难以使用标准方法进行研究。

意义陈述Risdimplam是第一个批准的小分子，运动神经元的生存2mRNA拼接改性剂治疗脊髓肌萎缩。在临床开发过程中表征Risdimplam的吸收，分布，代谢和排泄（Adme）性质的方法在体外-在体内-在硅技术可以适用于具有挑战性Adme的其他小分子。这些策略对于提高可以开发未来药物分子的速度可能是有用的。