摘要

Linerixibat是一种口服小分子回肠胆汁酸转运抑制剂，正在开发中，用于原发性胆道胆管炎的胆汁郁积性瘙痒，设计为最小的肠道吸收(药理作用部位)。本研究描述了[¹⁴C]-linerixibat在静脉注射微量示踪剂后，与未标记口服片剂同时使用，和[¹⁴C] -linerixibat口服液。Linerixibat表现出吸收受限的切换动力学:较长的口服半衰期相对于静脉半衰期(6-7 h vs 0.8 h)。较短的静脉半衰期与高系统清除率(61.9 L/h)和低体积分布(16.3 L)一致。在体外研究通过细胞色素P450 (CYP) 3A4代谢预测了肝脏的快速清除率，这欺骗性地预测了人类肝脏清除率在1.5倍以内。然而，在静脉给药后，利奈昔巴在人体的代谢最低:通过胆道/粪便排泄排泄约80%(>90-97%为未改变的母体)，通过肾小球滤过排泄约20%(>97%为未改变的母体)。利奈昔巴的绝对口服生物利用度极低(0.05%)，主要是由于极低的吸收部分(0.167%;f_肠道~100%)，高肝提取率(77.0%)作为全身暴露的次级屏障。口服利奈昔巴在粪便中几乎完全排泄(>99%恢复放射性)，为未吸收和未改变的利奈昔巴。与低的口腔吸收和~20%的肾恢复一致的静脉注射[¹⁴C]-linerixibat，口服放射性尿消除率可忽略不计(<0.04%剂量)。利奈西巴明确表现为最小的胃肠道吸收和口腔全身暴露。Linerixibat代表了一个高CYP3A4清除的独特例子在体外，但几乎完全排泄作为不变的母体药物通过胆道/粪便途径。

意义的声明本研究最终确定了人口服利奈西巴的最小吸收和全身暴露。少量的利奈昔巴经胆道/粪便途径被有效地作为不变的母药消除。肝脏清除机制被错误地预测为通过细胞色素P450 3A4代谢介导在体外而胆汁排泄未发生变化的利奈西巴在活的有机体内．