摘要

Givosiran是一个N-乙酰半乳糖胺偶联RNA干扰治疗，靶向肝脏中的5 ' -氨基乙酰丙酸合成酶1 mRNA，目前用于治疗急性肝卟啉症。本文对givosiran的非临床药代动力学及吸收、分布、代谢和排泄特性进行了表征。Givosiran经皮下注射后完全吸收，血浆消除半衰期较短(t_1／2；少于4小时)。重复剂量后，等离子体照射剂量按比例增加，无累积。血浆蛋白结合在所有物种中都是浓度依赖的，在人类中临床相关浓度约为90%。Givosiran主要通过唾液糖蛋白受体介导的摄取而分布到肝脏_1／2肝脏的时间明显更长(约1周)。Givosiran被核酸酶代谢，而不是细胞色素P450 (P450)同工酶，跨物种，没有人类独特的代谢物。Givosiran代谢形成一个主要的活性代谢物，其反义链3 '端缺失一个核苷酸，即AS(N-1)3 ' Givosiran，与Givosiran的功能相同。肾排泄和粪便排泄是givosiran的次要排泄途径，在大鼠和猴子的排泄物中分别恢复了约10%和16%的剂量。Givosiran不是P450同工酶的底物、抑制剂或诱导剂，也不是摄取和大多数外排转运的底物或抑制剂。因此，givosiran介导P450同工酶和药物转运体的药物-药物相互作用的潜力很低。