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用他汀类药物评价猪肝常温机器灌注作为预测胆道清除和转运体介导的药物-药物相互作用的新临床前模型gydF4y2Ba

l·j·史蒂文斯gydF4y2Ba，gydF4y2Ba朱朝旭gydF4y2Ba，gydF4y2Bap . p . ChothegydF4y2Ba，gydF4y2Ba美国。gydF4y2Ba，gydF4y2Baj . m . DonkersgydF4y2Ba，gydF4y2Ba维斯gydF4y2Ba，gydF4y2BaC. A. J. KnibbegydF4y2Ba，gydF4y2BaI. P. J. AlwayngydF4y2Ba和gydF4y2Ba范德斯泰格gydF4y2Ba
雷竞技客服药物代谢与处置gydF4y2Ba 2021年9月，gydF4y2Ba 49gydF4y2Ba （9)gydF4y2Ba 780 - 789;gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.121.000521gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

目前缺乏可预测药物肝处理的转化临床前模型。在本研究中，我们旨在评估猪肝常温机器灌注(NMP)作为一种新的体外模型的适用性，以预测肝脏清除、胆道排泄和血浆药物暴露。为此，我们以阿托伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀为模型药物，研究常见的药物-药物相互作用(ddi)对这些过程的影响。灌注120分钟后，0.104 mg阿托伐他汀(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3），0.140毫克Pitavastatin（gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)，或1.4 mg瑞舒伐他汀(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4）被施用于门静脉，然后通过与OATP训练剂药物利福平（67.7mg）共同凝聚的他汀类药物的第二次推注进行120分钟的静脉。在第一剂量之后，将所有他汀类固体从循环（肝萃取率> 0.7）迅速清除并排出胆汁。人特异性阿托伐他汀代谢物证实了猪肝的代谢能力。发现Rosuvastatin的预测胆道间隙更接近观察到的胆道间隙。可以观察到与利福平素共同分配的各种系统之间DDI的等级顺序：阿托伐他汀（AUC比率7.2）>罗苏伐他汀（AUC比例3.1）>脱瓦替肽（AUC比率2.6），与临床DDI数据吻合良好。本研究的结果证明了使用NMP猪肝作为一种新型临床前模型，以研究oatp介导的DDI及其对药物肝脏间隙，胆汁排泄和血浆曲线的影响。gydF4y2Ba

意义的声明gydF4y2Ba该研究评估了使用猪肝的常温机灌注（NMP）作为一种新的临床前模型，用于研究肝脏清除，胆汁排泄，血浆（代谢物）曲线和oATP介导的DDI。结果表明，猪肝的NMP是一种可靠的模型来研究oatp介导的DDI。总体而言，这些实验中指出的DDI严重程度的等级顺序与临床数据一致，表明这一新的前体内模型在早期药物发现中的潜在重要性。gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

肝脏是一个复杂的器官，参与外源性和内源性化合物的摄取、代谢和胆汁排泄。位于质膜基底外侧的转运体，如有机阴离子转运肽(OATP) 1B1、1B3、2B1、NagydF4y2Ba+gydF4y2Ba-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)和有机阴离子转运体2参与药物和内源性化合物从门静脉和动脉循环到肝细胞的摄取。摄取后，化合物可被代谢，例如通过细胞色素P450酶家族，随后通过小管膜流入胆汁，或通过正弦膜回流到体循环(gydF4y2Ba杨等人，2009gydF4y2Ba)几种转运蛋白参与肝外排，包括多药耐药蛋白1（MDR1；P-糖蛋白）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、胆盐输出泵（BSEP）和小管膜多药耐药相关蛋白2（MRP2）以及多药耐药相关蛋白3和4（MRP3和MRP4）在基底外侧膜。同时服用作为相同转运体和/或代谢酶底物的药物可导致药物-药物相互作用（DDI），影响其中一种药物的血浆和胆汁水平。因此，这可能改变靶点的药物浓度，甚至可能导致毒性因此，在药物开发的临床前阶段，影响肝脏摄取和胆汁排泄的相互作用非常重要(gydF4y2Ba伊藤等人，1998gydF4y2Ba；gydF4y2BaFagerholm 2008gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

为了评估新开发药物的潜在DDI，美国食品和药物管理局表示，了解药物消除的主要途径，了解药物对转运体和代谢酶的贡献和影响是重要的。DDI在转运体水平上的特性尤其重要，因为它们控制着药物在不同器官中的吸收、分布和消除(gydF4y2Bahttps://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/vitro-drug-interaction-studies-cytochrome-p450-enzyme-and-transporter-mediated-drug-interactionsgydF4y2Ba）.例如，当一种新开发的药物打算用于可能也使用他汀类药物的人群时，申办者应检查该研究药物与OATP1B1/1B3相互作用的潜力(gydF4y2Bahttps://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/vitro-drug-interaction-studies-cytochrome-p450-enzyme-and-transporter-mediated-drug-interactionsgydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

为了研究复杂的过程，如转运酶相互作用、潜在的DDI和胆道排泄，需要重现肝脏所有功能的生理相关模型，包括产生胆汁的能力(gydF4y2Ba史蒂文斯等人，2020年gydF4y2Ba).三明治培养的肝细胞和大鼠肝脏灌注模型已知可捕获这些复杂过程，目前用于研究药物的肝胆处置。不幸的是，这些模型有其自身的局限性。由于物种差异或转运体表达的差异，体外到体内的翻译常常失败，导致口服和静脉给药后难以预测血浆谱(gydF4y2BaGuillouzo 1998gydF4y2Ba）.因此，用啮齿类动物模型获得的数据外推来预测人类PK和DDI (gydF4y2Ba戈尔等人，1986gydF4y2Ba；gydF4y2BaGuillouzo 1998gydF4y2Ba；gydF4y2BaChu等人，2013年gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

目前，器官移植领域的研究主要集中在使用机器灌注的器官保存技术上。这些压力驱动灌注机能够在充氧和常温条件下以生理压力灌注人和猪肝。猪器官通常用于方法验证和设备开发，并且已经证明，猪肝的常温机器灌注（NMP）是研究肝脏过程的极好平台(gydF4y2Ba鲍里等人，2001年gydF4y2Ba；gydF4y2BaEshmuminov等人，2020年gydF4y2Ba）.猪模型被认为是一种合适的转化模型，因为它在解剖、生理和生化方面与人类相似，现在这种模型越来越多地用于生物医学研究(gydF4y2BaHelke和Swindle, 2013年gydF4y2Ba）.与大鼠模型相比，猪模型的尺寸支持采集更大的样本量，并具有及时进行组织活检的能力。此外，使用猪肝的一个优势是phase I和phase II生物转化反应相似(gydF4y2BaHelke和Swindle, 2013年gydF4y2Ba)，最近在比较人肝和猪肝转运蛋白和代谢酶表达的定量蛋白质组学分析(gydF4y2BaElmorsi等人，2020年gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

在本研究中，我们评估使用常温机器灌注猪肝作为一种新的临床前模型来预测药动学过程。以瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀三种他汀类药物为模型化合物，研究了转运体介导的肝脏提取和胆道排泄。此外，我们还检测了利福平对这三种他汀类药物处置的影响。gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

化学物质。gydF4y2Ba

阿托伐他汀、匹伐他汀和利福平购自Bio-Connect公司(Huissen, The Netherlands)。瑞舒伐他汀钙、肝素、牛磺胆酸盐和胰岛素购自Sigma-Aldrich Chemie B.V. (Zwijndrecht, The Netherlands)。阿托伐他汀内酯、2-羟基阿托伐他汀、2-羟基阿托伐他汀内酯、4-羟基阿托伐他汀和4-羟基阿托伐他汀内酯均从Toronto Research Chemicals (Toronto, ON, Canada)获得。epo前列醇购自R&D Systems公司(明尼阿波利斯，MN)。维生素的解决方案,gydF4y2BalgydF4y2Ba-谷氨酰胺、最低必需培养基（MEM）必需酸和谷氨酰胺从Gibco（苏格兰佩斯利）获得。10%的葡萄糖酸钙从Pharmamarket（比利时霍夫）获得。gydF4y2Ba

猪肝。gydF4y2Ba

从本地一间屠房(gydF4y2Ba家猪gydF4y2Ba，大约在6个月大，体重在100至120公斤之间)。用标准化的方法处死猪，然后放血。随后，在一个装有25,000 IU肝素的容器中采集3 L血液。所有腹部器官在动物体外解剖并收集。终止后20分钟内，用3 L 0.9%氯化钠(Baxter BV，乌得勒支，荷兰)加5000 IU肝素，然后2 L冰冷组氨酸-色氨酸-酮戊二酸溶液(Plegistore, Warszawa，波兰)插管，直接重力冲洗门静脉。与此同时gydF4y2Ba动脉的植物gydF4y2Ba解剖，插管，然后用组氨酸-色氨酸-酮戊二酸冲洗。在实验室，侧支结扎，胆总管插管，而gydF4y2Ba导管cysticusgydF4y2Ba从胆囊中提取的，被结扎。gydF4y2Ba

性常温机器灌注。gydF4y2Ba

使用狮子犬设备（器官协助，Groningen，荷兰）灌注猪肝。该机器由两个旋转泵组成，该旋转泵提供给肝动脉的脉动流，并与门静脉连续流动。系统填充有2L灌注液，含有红细胞和血浆（gydF4y2Ba补充表1gydF4y2Ba）.分别以10 U/h、1041 U/h、10 ml/h (2% w/v)和8µg/h的速度持续输注胰岛素、牛磺胆酸盐、肝素和epo前列醇，以维持包括胆汁流在内的肝功能。此外，持续提供氨基酸和维生素以保持肝脏代谢活性(gydF4y2Ba补充表1gydF4y2Ba）.肝脏输送到肝脏的输送包括95％的氧气和5％二氧化碳，在2L / min，温度设定为39℃（体温猪）。肝脏灌注11mmHg的门槛，平均动脉压50mmHg。在灌注后，取决于灌注pH（范围为7.35-7.45）和葡萄糖浓度（> 5mmol / L），施加碳酸氢钠和葡萄糖的额外荧光剂。使用I-Stat临床分析仪（Princeton，Princeton，NJ），每小时考虑动脉血液样品以监测肝脏活力（pH，葡萄糖，Na，K，乳酸盐等）。gydF4y2Ba

灌注期间的药物管理。gydF4y2Ba

测定阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、皮他汀和利福平的血浆和胆道浓度。此外，测定阿托伐他汀代谢物的形成。他汀类药物和利福平是根据临床已知的DDI和体外转运体研究数据选择的gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba.应用于该系统的阿托伐他汀和利福平的初始门静脉剂量基于SimCyp的模拟。在初步试验后，阿托伐他汀（0.052 mg至0.104 mg）和利福平（22.6–67.7 mg）的剂量分别增加2倍和3倍为便于LC/MS进行正确检测。对于其他两种他汀类药物，瑞舒伐他汀和匹他伐他汀，SimCyp中不提供化合物谱。因此，瑞舒伐他汀和匹他伐他汀的门静脉剂量基于口服剂量，并根据吸收分数进行校正，根据肠道逸出分数进行平均校正（0.7）(gydF4y2BaVarma等，2010年gydF4y2Ba)，并校正灌注系统的总循环体积为2L(体内为5l)。为了学习DDI，设置如下所示gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba是应用。在120分钟的稳定期后，他汀类药物以1ml /min的速度缓慢注射至门静脉，持续10分钟。慢药启动时间设为t = 0分钟。随后，在接下来的120分钟内采集血浆和胆汁样本。分别在t = 0、2、4、6、8、10、15、20、30、40、50、60、90和120分钟时采集动脉血样本。在给药时间t = 5和t = 10分钟时采集门脉样本，以确定首次通过效应。该门脉取样点距离门脉给药点约30厘米。胆汁标本以10分钟为单位采集。血液标本于1.3℃采集后直接离心gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C下保存10分钟，之后血浆(和胆汁)样品立即在≤- 70°C下保存，直到进一步处理。用LC-MS/MS分析血浆、胆汁和肝脏活检中的药物浓度，如下所述。120分钟时，取活组织切片(gydF4y2BangydF4y2Ba= 2)测定肝细胞内浓度。第一个120分钟后，10分钟(1 ml/min)缓慢滴注67.7 mg利福平至肝脏，5分钟后(t = 125分钟)，随后缓慢滴注他汀至肝脏门静脉。在接下来的120分钟采用相同的采样计划。在灌注实验的最后采样时间点之后，再次从肝脏取活检，以确定底物和犯罪者的细胞内浓度。活检立即冷冻，并立即保存在≤- 70°C。gydF4y2Ba

Schematic representation of the experimental setup. Livers were connected to the perfusion device, and after 120 minutes, a 10-minute bolus (1 ml/min) with a statin was administered to the liver. Plasma and bile samples were taken for 120 minutes. At t = 120, rifampicin was administered for 10 minutes at 1 ml/min, and at t = 125, the second bolus of the statin was administered. Subsequently, plasma and bile samples were taken for the following 120 minutes.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1所示。gydF4y2Ba
图1所示。gydF4y2Ba

实验装置的示意图表示。将肝脏与灌注装置连接，120分钟后，向肝脏注射10分钟的他汀类药物(1 ml/min)。采集血浆和胆汁样本120分钟。在t = 120时，以1ml /min的剂量给予利福平10分钟，在t = 125时，给予第二剂他汀。随后，在接下来的120分钟内采集血浆和胆汁样本。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba

他汀类药物和利福平作为施暴药物的一般性质gydF4y2Ba

体内口服剂量(毫克)，部分吸收，体外灌注肝门静脉注射剂量(毫克)。gydF4y2Ba

生物分析法。gydF4y2Ba

LC/MS定量测定血浆和胆汁中阿托伐他汀及其代谢物、吡伐他汀、瑞舒伐他汀和利福平的浓度。简单地说，加入含有内标物的乙腈100µl提取样品20µl。旋转3000 rpm离心5分钟，取上清液100µl，置于干净的样品板中。样品与50µl水混合，旋进LC/MS进行定量。用于分析每种化合物的LC/MS条件的详细信息见gydF4y2Ba补充表2gydF4y2Ba．质谱仪(AB Sciex API 5500)采用电喷雾正离子模式，毛细管电压5.5 kV，喷雾温度550℃。给出了用于所有化合物的多反应监测跃迁gydF4y2Ba补充表3gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

肝功能评估。gydF4y2Ba

在灌注实验期间，通过测量，除了pH，PO中，每小时执行血气分析gydF4y2Ba2gydF4y2Ba, pCOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,所以gydF4y2Ba2gydF4y2Ba血糖和乳酸浓度使用血气分析仪(i-STAT Alinity, Abbott)。此外，肝动脉和门静脉流量和阻力值从LiverAssist机器报告。gydF4y2Ba

在灌注肝脏和胆汁样本中测量多个参数，以研究肝脏活力。用Reflotron (Roche)测定血浆和胆汁样本中总胆红素、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的浓度。此外，在灌注期结束时(灌注360分钟)，向离体肝脏注射一剂(10 mg)吲哚菁绿(ICG)，通过研究ICG从灌注液中清除的情况来评估肝脏功能。于给药后t = 0、1、2、4、6、8、10、15、20、30、40、50、60 min取样。将样品离心获得等离子体，然后在788发射和813激发下取样100µl，使用微孔板阅读器(Tecan infinite m200 pro)测量。gydF4y2Ba

肝脏灌注研究应满足以下接受标准:1)灌注120min后> 12ml /h，整个实验过程中胆汁生成和胆汁流量稳定;2)灌注120min后血浆胆红素水平<20µmol/L;3)灌流120min后胆汁胆红素>200µmol/L;4)灌注60min内AST、ALT达到平台期;5)在利福平条件下，ICG给药后40分钟内血浆ICG降低50%。gydF4y2Ba

总共对13个肝脏进行了420分钟的灌注。在这些肝脏中，三种灌注从PK分析中排除，以研究DDI：一种肝脏暴露于阿托伐他汀，因为实验剂量错误而被排除(gydF4y2Ba补充无花果。1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)，两个肝脏暴露于吡伐他汀表现出急性肝毒性作用。这些肝脏的PK数据见补充图(gydF4y2Ba补充无花果。1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

猪和人肝中肝脏转运蛋白的定量LC-MS / MS分析。gydF4y2Ba

目的:研究猪肝组织中转运蛋白和酶的表达，并与人肝组织中的表达进行比较。gydF4y2Ba美国美国的家gydF4y2Ba10 ~ 14周龄，体重15 ~ 25 kg)。在乌得勒支大学(乌得勒支，荷兰)，这些动物还被用于教育目的。当地动物福利办事处批准将这些动物用于上述目的，完全符合减少、改进和取代动物实验的目标。在终止妊娠前，猪可以自由获得食物和水。只采集兽医判定为健康的家猪肝脏组织。gydF4y2Ba

人类肝脏样本来自15个个体，其中5个是在格罗宁根大学医学中心(格罗宁根，荷兰)匿名收集的，由G.M.M. Groothuis教授(格罗宁根大学，荷兰)提供，10个是在外科收集的。乌普萨拉大学医院(瑞典乌普萨拉)，由P. Artursson教授提供[7名男性和3名女性捐献者;先前发表的研究亦使用人类肝脏样本(gydF4y2Ba韦格勒等人，2017年gydF4y2Ba)]。格罗宁根大学医学中心医学伦理委员会或乌普萨拉伦理审查委员会(伦理批准号为2009/028和2011/037)批准了从手术中收集多余组织(作为废物收集)。没有收集患者的临床相关或可识别的信息。gydF4y2Ba

为了测定猪和人肝组织中BCRP、BSEP、MDR1、MRP1、MRP2、OATP2B1、OCT1、GLUT1、MCT1、MRP3、NTCP、OATP1B1和OATP1B3的蛋白水平，我们按照之前描述的组织样本和细胞系的膜分离和胰蛋白酶消化方案(gydF4y2Babogra等人，2014年gydF4y2Ba；gydF4y2BaVaessen等人。，2017年gydF4y2Ba）.所有样品都是一式两份。LC-MS/MS设置如前所述(gydF4y2BaVaessen等人。，2017年gydF4y2Ba）.对于每种肽，选择三种过渡（Q3-1，Q3-2和Q3-3），用于定量和确认（gydF4y2Ba补充表4gydF4y2Ba）.如果不能为人和猪转运蛋白选择合适的原型肽，则选择并合成两个单独的肽（gydF4y2Ba补充表4gydF4y2Ba）.用15N和13C标记的肽(AQUA肽)合成(Sigma-Aldrich Chemie, Steinheim, Germany)，并用作定量的内部标准。对于每个肽，校准曲线为0.01-50 ng/ml和质量控制包括在每次运行。数据以每毫克肝脏fentomole转运蛋白表示。gydF4y2Ba

数据分析。gydF4y2Ba

灌注研究中获得的数据使用GraphPad Prism 8版本进行分析。浓度-时间曲线(AUC)下面积的值使用线性梯形法计算。AUC比值(AUC ratio, AUCR)通过分割AUC来确定gydF4y2Ba120-240分钟gydF4y2Ba/ AUCgydF4y2Ba0 - 120分钟gydF4y2Ba.学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba采用检验分析两组间的差异。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

灌注过程中肝功能的评估。gydF4y2Ba

在灌注肝脏期间，监测流动和胆汁生产。灌注的肝脏（gydF4y2BangydF4y2Ba阿托伐他汀=3，gydF4y2BangydF4y2Ba= 3匹他汀gydF4y2BangydF4y2Ba结果显示，门脉血流稳定，分别为1548±229 ml/min和175±67 ml/min，实验期间胆汁分泌量显著(360分钟内平均79.2±27.6 ml) (gydF4y2Ba补充图1gydF4y2Ba）.在全灌注期间，匹伐他汀组的肝脏产生的胆汁最少，为57.1±15.7 ml。对于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀暴露的肝脏，胆汁产量分别为78.9±24.7 ml和107.2±12.5 ml。gydF4y2Ba

阿托伐他汀、吡伐他汀和瑞舒伐他汀的血药浓度和胆道排泄。gydF4y2Ba

研究等离子体和胆道间隙的他汀类药物阿托伐他汀(0.104毫克),pitavastatin(0.141毫克),或伐(1.400毫克)管理通过门静脉缓慢丸(10分钟,1毫升/分钟),导致最初的门户的浓度7.02 ng / ml, 8.50 ng / ml,和阿托伐他汀108.73 ng / ml, pitavastatin,伐,分别。在给药期间和之后，采集多次灌注和胆汁样本以评估药物的药代动力学特征。在给药10分钟期间在门静脉取样，同时在动脉侧取样，使我们能够计算肝萃取率。gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba显示他汀类药物和利福平血药浓度的血浆和胆道谱。所有他汀类药物的肝提取率为0.8±0.1 (gydF4y2Ba图2,A, B, D, E, G, HgydF4y2Ba；gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba).在开始大剂量给药后10分钟内，用TgydF4y2Ba马克斯gydF4y2Ba35.0±5.0分钟。灌注120分钟内，13.0%±5.6%的母体化合物分泌到胆汁中。Pitavastatin分泌到胆汁的速度较慢，在开始给药20分钟后在胆汁中检测到Pitavastatin的分泌，在120分钟内胆汁总排泄量显著降低，为1.1%±0.1%。开始给药10分钟后，在胆汁中检测到瑞舒伐他汀，峰值为22.5±4.3分钟。共10.1%±2.5%的瑞舒伐他汀在灌注120分钟时排入胆汁。gydF4y2Ba

Pharmacokinetic profile of atorvastatin (dosed as slow bolus of 0.104 mg over 10 minutes to portal vein) in plasma (A) and bile (B), pitavastatin (dosed as slow bolus of 0.141 mg over 10 minutes to portal vein) in plasma (D) and bile (E), and rosuvastatin (dosed as slow bolus of 1.400 mg to portal vein) on plasma (G) and bile (H) Plasma pharmacokinetic profile of rifampicin (dosed as bolus of 67.7 mg to the portal vein) shown for each experiment (C, F, and I).
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2所示。gydF4y2Ba
图2所示。gydF4y2Ba

阿托伐他汀(缓慢丸0.104 mg，超过10分钟到门静脉)在血浆(A)和胆汁(B)、匹伐他汀(缓慢丸0.141 mg，超过10分钟到门静脉)在血浆(D)和胆汁(E)的药动学谱和瑞舒伐他汀(剂量为1.400 mg至门静脉)对血浆(G)和胆汁(H)的影响(C、F和I)。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表2gydF4y2Ba

阿托伐他汀、匹他伐他汀和瑞舒伐他汀的PK概述以及利福平对这些他汀类药物的肝脏摄取和胆汁清除的影响gydF4y2Ba

数值为平均值±标准偏差（阿托伐他汀n=3，匹他伐他汀n=3，瑞舒伐他汀n=4）。gydF4y2Ba

利福平对他汀类药物动力学和胆道清除率的影响。gydF4y2Ba

为了研究利福平对他汀血浆动力学和胆道清除率的影响，第二剂他汀与一剂利福平(67.7 mg)共服。利福平联合给药后，血浆CgydF4y2Ba马克斯gydF4y2Ba吡伐他汀从1.5±0.4 ng/ml增至4.5±1.9 ng/ml，瑞舒伐他汀则从18.4±3.2 ng/ml增至48.3±10.3 ng/ml。gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba；gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba）.此外，利福平联合给药后，他汀类药物的所有血浆AUCR均升高:阿托伐他汀联合给药后，肝脏的AUCR最高，为7.2，其次为瑞舒伐他汀(AUCR 3.1)和吡伐他汀(AUCR 2.6) (gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)与这些数据一致，利福平对阿托伐他汀肝脏提取物的影响也最为深远，阿托伐他汀从0.8±0.1降至0.5±0.1，而匹他伐他汀和瑞舒伐他汀的影响则从0.8±0.1降至0.7±0.1。添加利福平后，胆汁分泌量为阿托伐他汀给药量的6.80%±3.85%，相当于胆汁清除率降低0.47倍。有趣的是，与利福平合用后，观察到瑞舒伐他汀和匹他伐他汀的胆汁排泄量显著减少，分别为0.15倍和0.11倍。gydF4y2Ba

(A) Showing the rank order of DDI in AUCR for atorvastatin (ATV), pitavastatin (PTV), and rosuvastatin (RSV). (B) Relation of AUCR to AUCrifampicin.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3所示。gydF4y2Ba
图3所示。gydF4y2Ba

(A)显示阿托伐他汀(ATV)、匹伐他汀(PTV)、瑞舒伐他汀(RSV)在AUCR中DDI的排序。(B) AUCR与AUC的关系gydF4y2Ba利福平gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

利福平的药物动力学。gydF4y2Ba

图2 C F和IgydF4y2Ba显示利福平在三种他汀类药物组中的浓度-时间分布。暴露于阿托伐他汀的肝脏C值最低gydF4y2Ba马克斯gydF4y2Ba利福平为3.4±1.3µg/ml，吡伐他汀为5.1±1.2µg/ml，瑞舒伐他汀为5.3±1.0µg/ml;gydF4y2Ba图2 C F和IgydF4y2Ba；gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba）.给药后，在胆汁中迅速检测到利福平gydF4y2Ba马克斯gydF4y2Ba在接受阿托伐他汀、匹他伐他汀和瑞舒伐他汀治疗的肝脏中，利福平的胆道清除率分别为6.7%±4.8%、5.7%±2.5%和10.9%±1.6%。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表3gydF4y2Ba

利福平在离体肝灌注过程中的PK研究综述gydF4y2Ba

数值为平均值±标准偏差（阿托伐他汀n=3，匹他伐他汀n=3，瑞舒伐他汀n=4）。gydF4y2Ba

阿托伐他汀的代谢及利福平对代谢的影响。gydF4y2Ba

由于阿托伐他汀受CYP3A4介导的肝脏代谢的影响，我们还研究了其已知代谢物（阿托伐他汀内酯、2-OH阿托伐他汀、2-OH阿托伐他汀内酯、4-OH阿托伐他汀和4-OH阿托伐他汀内酯）在血浆和胆汁样本中的存在情况，这些代谢物来自暴露于阿托伐他汀的灌流肝脏(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba；gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba）.临床已知的5种代谢物均在胆汁中检测到，但在血浆中未检测到代谢物。对于所有代谢物，利福平联合给药后胆汁分泌减少(gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba）.代谢产物阿托伐他汀的AUCR为0.1，其次为2-OH阿托伐他汀(AUCR为0.8)和4-OH阿托伐他汀(AUCR为0.7)。gydF4y2Ba

Atorvastatin metabolite excretion into the bile (n = 1) upon dosing atorvastatin (0.104 mg) to the portal vein of perfused porcine liver before (0–120 minutes) and after coadministration with perpetrator rifampicin (125–245 minutes).
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4所示。gydF4y2Ba
图4所示。gydF4y2Ba

阿托伐他汀代谢产物排泄入胆汁(gydF4y2BangydF4y2Ba= 1)在与利福平共给药前(0-120分钟)和后(125-245分钟)给阿托伐他汀(0.104 mg)灌流猪肝门静脉。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表4gydF4y2Ba

阿托伐他汀单用和阿托伐他汀+利福平的代谢物的胆汁排泄百分比(0.104 mg)gydF4y2BangydF4y2Ba= 1)gydF4y2Ba

胆红素作为OATP功能的潜在内源性生物标志物。gydF4y2Ba

在灌注肝的血浆和胆汁样本中测定总胆红素水平(gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba)，胆红素最近被推荐作为OATP1B1/1B3功能的内源性生物标志物(gydF4y2BaFROMM 2012.gydF4y2Ba；gydF4y2BaChu等人，2017年gydF4y2Ba）.因此，利福平，一种多种转运体(包括OATP1B1/1B3)的抑制剂，也应该阻止(再)从血浆摄取(葡萄糖醛酸化)胆红素。在灌注的前120分钟，当只给肝脏注射他汀类药物时，测定了稳定的血浆胆红素浓度(gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba）.在利福平暴露后(灌注120-240分钟)，所有肝脏的血浆总胆红素均升高。对于所有三种他汀类药物，AUCgydF4y2Ba120 - 240gydF4y2Ba/ AUCgydF4y2Ba0-120gydF4y2Ba比值平均值为1.6，表明利福平对肝脏摄取(葡萄糖醛酸)胆红素有干扰作用。利福平暴露后，胆汁中总胆红素浓度降低，平均AUCR为0.5±0.14 (gydF4y2Ba图5 bgydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

Total bilirubin levels in plasma (A) en bile (B) of all liver perfusion experiments, discriminating atorvastatin (closed circles), pitavastatin (closed squares), and rosuvastatin (closed triangles), before (0–120 minutes) and after coadministration with perpetrator rifampicin (125–245 minutes).
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5所示。gydF4y2Ba
图5所示。gydF4y2Ba

所有肝灌注实验的血浆总胆红素水平(A)、胆汁(B)，区分阿托伐他汀(闭合圆形)、匹伐他汀(闭合方形)和瑞舒伐他汀(闭合三角形)，与利福平共同用药前(0-120分钟)和后(125-245分钟)。gydF4y2Ba

匹他伐他汀引起药物毒性的最初迹象。gydF4y2Ba

吡伐他汀与利福平合用的5个肝脏中有2个被排除在PK分析之外。与其他3个暴露于匹伐他汀的肝脏相比，这2个肝脏对匹伐他汀和利福平的血浆清除率较慢，在第二批匹伐他汀后，血浆AUCR分别为19.8和11.8 (gydF4y2Ba图6,A和CgydF4y2Ba)及较低的肝提取比率(两个受累肝脏均为0.5)(gydF4y2Ba图6小时gydF4y2Ba）.在第二次给吡伐他汀后，立即观察到这两个肝脏的胆汁流量减少，灌注360分钟后胆汁完全停止产生(gydF4y2Ba图6克gydF4y2Ba).添加利福平后，与所有其他灌注肝脏（灌注360分钟时为60.1µmol/L和62.9µmol/L）相比，这些相同的肝脏显示出血浆胆红素增加，而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀灌注肝脏（灌注360分钟时为23.2±7.4µmol/L）(gydF4y2Ba图6 dgydF4y2Ba)血浆利福平浓度也高于其他暴露于匹他伐他汀的肝脏(gydF4y2Ba图6 cgydF4y2Ba）.为验证肝毒性，测定血浆谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平(gydF4y2Ba图6,E和FgydF4y2Ba）.两个肝脏AST水平升高，提示肝毒性。对ALT无影响，所有肝脏均显示稳定的ALT水平，60分钟后达到平台期(gydF4y2Ba图6 fgydF4y2Ba）.总之，这些结果表明，吡伐他汀诱导的肝毒性可能(开始)表现为药物受损、胆红素清除和胆汁分泌受损。gydF4y2Ba

First signs of drug-induced liver toxicity in two of five livers exposed to pitavastatin (0.141 mg). These two livers are indicated with red lines (compared with the other three livers in gray). (A) Plasma pitavastatin levels of two livers that showed signs of pitavastatin-induced liver toxicity by the inability to take up pitavastatin compared with the other livers. (B) Biliary clearance of pitavastatin. (C) Plasma rifampicin concentration. (D) Plasma bilirubin increases dramatically after rifampicin coadministration compared with the atorvastatin and rosuvastatin perfused livers (black line). (E) Plasma AST levels, (F) plasma ALT levels, and (G) total bile production during 360 minutes of perfusion. (H) Hepatic extraction during dosing ex vivo perfused livers (dotted lined represents the coadministration of rifampicin).
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图6所示。gydF4y2Ba
图6所示。gydF4y2Ba

匹伐他汀(0.141 mg)暴露的5个肝脏中有2个出现药物诱导的肝脏毒性的初步迹象。这两个肝脏用红线表示(其他三个肝脏用灰色线表示)。(A)与其他肝脏相比，两个肝脏的血浆匹伐他汀水平显示匹伐他汀导致的肝毒性迹象。(B) pitavastatin的胆道清除。(C)血浆利福平浓度。(D)与阿托伐他汀和瑞舒伐他汀灌注肝相比，利福平联合给药后血浆胆红素显著增加(黑线)。(E)灌注360分钟时血浆AST水平，(F)血浆ALT水平和(G)总胆汁量。(H)体外灌注肝给药时的肝脏提取(虚线表示利福平的共同给药)。gydF4y2Ba

肝转运蛋白的表达。gydF4y2Ba

图7gydF4y2Ba和gydF4y2Ba补充表5gydF4y2Ba显示猪（国内猪）和人源肝组织中药物转运蛋白的绝对表达。虽然主要转运蛋白BCRP，MDR1，MRP1，MRP2，GLUT1和MCT1的表达在猪和人肝中同样丰富，但与猪肝脏相比，OCT1的表达在人肝中较高约1.8倍（gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001)。相比之下，猪肝脏中BSEP、MRP3、NTCP和OATP2B1的表达分别是人肝脏的1.9-、1.7-、1.7-和2.6倍(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01)。OATP1B4是OATP1B1和OATP1B3的猪同源物。OATP1B1和OATP1B3在人肝脏中的表达均显著降低(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05)，高于燕麦p1b4在猪肝脏中的蛋白表达水平(人肝脏2.8±1.0 fmol/mg;5.8±1.8 fmol/mg猪肝组织)。gydF4y2Ba

Absolute expression (fmol/mg tissue) of various uptake and efflux transporter proteins within the plasma membrane of porcine livers (n = 5) compared with the protein expression in human liver (n = 15). Significant differences are denoted as asterisks (Student’s t test *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001).
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图7所示。gydF4y2Ba
图7所示。gydF4y2Ba

猪肝脏质膜内各种摄取和排出转运蛋白的绝对表达量(fmol/mg组织)(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)与人肝脏蛋白表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 15)。显著差异用星号表示(学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba测试*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05, * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba<0.01，***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

胆汁排泄和细胞内浓度的研究为药物的代谢和排泄提供了有价值的信息。到目前为止，为了预测药物的肝胆分布，已经进行了实验研究，使用了三明治培养的肝细胞、大鼠肝脏的分离灌注器官系统或空心动物研究。在这项研究中，我们使用了一种新型的先进压力驱动灌注机对猪肝脏进行灌注，该灌注机以红细胞为基础，适用于常温和充氧条件(gydF4y2Ba鲍里等人，2001年gydF4y2Ba；gydF4y2BaBoehnert et al.， 2013gydF4y2Ba；gydF4y2Ba沃森等人，2017年gydF4y2Ba）.我们首次描述了使用猪肝的NMP来预测人类肝胆结构和药物的DDI，通过使用已知的OATP底物药物，如阿托伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀，以及已知的OATP抑制剂利福平作为行凶药物，证明了这一点。从动物研究中很难预测人的肝胆毒性，主要是因为许多动物对药理学药物的反应与人类明显不同(gydF4y2BaHelke和Swindle, 2013年gydF4y2Ba）.与狗、小鼠和大鼠相比，猪的临床前试验数据并不多。然而，对于更复杂的研究问题，来自猪的体外模型通常用于研究药物的肠道吸收或肝脏和胆道分布(gydF4y2Ba卡拉利，1995年gydF4y2Ba；gydF4y2BaAnzenbacher等人，1998年gydF4y2Ba；gydF4y2Ba伯格曼等人，2009年gydF4y2Ba；gydF4y2BaWesterhout等人，2014年gydF4y2Ba；gydF4y2Ba史蒂文斯等人，2019年gydF4y2Ba）.在一个全面的概述中，Vaessen和同事提供了人类和猪肠道组织中各种转运体和酶的蛋白质和mRNA表达。总体而言，人类和猪之间的蛋白质和mRNA表达具有很好的可比性(gydF4y2BaVaessen等人。，2017年gydF4y2Ba）.此外，Elmorsi和同事最近展示了猪肝脏中药物代谢酶和转运蛋白的蛋白质组学特征，与人类高度相似(gydF4y2BaElmorsi等人，2020年gydF4y2Ba）.这些转运蛋白的数据与我们在这里展示的比较猪肝脏和人肝组织中转运蛋白表达的蛋白质组学数据一致。除BSEP、MRP3、NTCP、OATP2B1、OCT1表达外，其他转运蛋白表达无显著差异。人的OATP1B1在猪身上没有同源物;而在猪肝脏中显示了OATP1B4的表达，这是OATP1B3的同源物，相似性为84% (gydF4y2BaDalgaard 2015gydF4y2Ba；gydF4y2BaElmorsi等人，2020年gydF4y2Ba）.虽然观察到人OATP1B1/1B3与猪的OATP1B4蛋白表达差异近2倍，但获得的aucr与人体内条件相当。尽管存在这些差异，我们在此提供的证据表明，利用体外猪NMP可以预测AUCR。测试的化合物是非常好的OATP(和NTCP)底物，结果表明，在人和猪中，肝脏摄取对总清除的贡献相似的百分比。其他因素如物种间的渗透性差异和Km差异(对于otp介导的摄取转运体)可能弥补了蛋白表达的差异。gydF4y2Ba

在本研究中，我们选择了三种他汀类药物在肝脏水平上研究转运体介导的DDI。这些他汀类药物(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹他汀)被列为临床底物，用于评估OATP1B1和OATP1B3 (gydF4y2Ba竹原等人，2018年gydF4y2Ba）.此外，这些药物的清除是通过多种机制介导的:阿托伐他汀的CYP3A4和OATP，瑞舒伐他汀的MRP2和BCRP，匹伐他汀的BCRP。所有三种他汀类药物都被证明是摄取转运体的良好底物，因为观察到肝脏提取比为> .7。这与临床观察数据一致(gydF4y2Ba伯格曼等人，2006年gydF4y2Ba；gydF4y2BaElsby等人，2012gydF4y2Ba)证明实验装置足以预测人类的肝脏提取率。gydF4y2Ba

在以往的研究中，他汀类药物已被应用于几种临床前模型来预测利福平诱导的DDI。gydF4y2BaBergman等人。（2006年gydF4y2Ba)进行了一项体内人体研究，瑞舒伐他汀通过loc - i - gut导管进入空肠。肠给药后测定瑞舒伐他汀的胆道清除率(gydF4y2Ba伯格曼等人，2006年gydF4y2Ba）.CgydF4y2Ba马克斯gydF4y2Ba给药40分钟后检测到瑞舒伐他汀，胆汁分泌总量为11%;这些数据与我们的实验数据非常吻合，显示胆汁分泌为10%。利用IPRL模型，Lau等人研究了阿托伐他汀处理过程中转运体和酶之间的相互作用(gydF4y2Ba刘等，2006agydF4y2Ba）.与我们的猪灌注模型相比，IPRL模型显示阿托伐他汀和利福平之间的相互作用大大减少。阿托伐他汀IPRL模型胆道分泌率为7.4%，而我们模型胆道清除率为13.0%±5.6%。此外，利福平对胆清除率的抑制作用显著降低(IPRL组为21%，而我们的模型为50%)。因此，IPRL可能低估了阿托伐他汀和利福平的DDI。综上所述，这些数据表明IPRL模型对胆道清除的预测不足，而猪和人体内情况与体外灌注猪肝模型之间有很好的可比性。灌流过程中，猪肝脏的代谢活性通过胆汁中存在五种不同的阿托伐他汀代谢物来显示。本研究中所有这些代谢物的存在表明，CYP3A4、CYP2C8和UGT1A3在灌注猪肝中具有代谢活性(gydF4y2Ba刘等，2006bgydF4y2Ba，gydF4y2Ba2007gydF4y2Ba；gydF4y2BaRiedmaier等人，2011年gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

在使用阿托伐他汀的实验中，在重复之间观察到AUCR的变异性。尽管利福平在每个实验中都以类似的慢剂量给药，但观察到血浆利福平浓度的变化，可能是由于实验处理和总灌流量的差异。此外，在临床研究中，阿托伐他汀组与匹他伐他汀组和瑞舒伐他汀组相比，AUCR变化最大(gydF4y2BaPrueksaritanont et al.， 2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba竹原等人，2018年gydF4y2Ba；gydF4y2BaMori et al.， 2019gydF4y2Ba）.我们的结果显示，阿托伐他汀组的血浆利福平AUC和AUCR存在相关性，而匹伐他汀组和瑞舒伐他汀组的差异较小(gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba）.利福平对阿托伐他汀清除率的浓度依赖性抑制作用以前在体内被证实gydF4y2BaTakehara等人（2018年）gydF4y2Ba),gydF4y2BaMori等人（2019年）gydF4y2Ba)和体外gydF4y2Ba刘等(2006agydF4y2Ba）.与利福平合用时，阿托伐他汀效果最显著(AUCR为7.24)，其次为瑞舒伐他汀(AUCR为3.07)和吡伐他汀(AUCR为3.03)。这可以从gydF4y2Ba表5gydF4y2Ba，在健康志愿者的研究中也观察到同样的绝对AUCR以及DDI值的排序(gydF4y2BaPrueksaritanont et al.， 2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba竹原等人，2018年gydF4y2Ba；gydF4y2BaMori et al.， 2019gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表5gydF4y2Ba

NMP猪肝脏模型与体内实验的血浆AUCR比较gydF4y2Ba

在所有三项临床研究中，健康志愿者服用他汀类药物作为鸡尾酒。gydF4y2Ba

在这项研究中，在五分之二的灌流肝脏中，匹伐他汀暴露会影响肝功能。匹他伐他汀是处方最少的他汀类药物之一(gydF4y2Ba阿米里,2020gydF4y2Ba)，虽然已知吡伐他汀致肝损伤的病例不多，但临床上吡伐他汀可升高血浆AST、ALT和胆红素浓度(gydF4y2BaTeramoto等人，2010年gydF4y2Ba；gydF4y2BaThapar等人，2013年gydF4y2Ba；gydF4y2BaKumar等人，2018年gydF4y2Ba；gydF4y2Ba巴蒂和塔迪，2020年gydF4y2Ba)在此，五分之二的肝脏暴露于匹他伐他汀后，血浆AST升高。这些相同的肝脏也显示出最低的胆汁生成量、最低的胆汁胆红素AUCR、对肝脏提取率的最深远影响以及延长ICG半衰期(gydF4y2Ba补充图3gydF4y2Ba）.总之，这些结果表明了急性药物性肝毒性的初步迹象。匹他他汀的治疗剂量为每日1至4毫克。然而，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)建议，患者同时服用利福平时，每日一次不要超过2毫克。利福平显著增加CgydF4y2Ba马克斯gydF4y2Ba因而也增加横纹肌溶解和肌病的风险(gydF4y2Bahttps://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/022363s015lbl.pdfgydF4y2Ba）.在我们的研究中，由于影响肝脏的ATP水平，重复给药匹伐他汀可能导致肝损伤。gydF4y2Ba维奥拉等(2012gydF4y2Ba)在暴露于皮他汀的角质形成细胞中显示出明显的ATP耗损。由于吡伐他汀、胆红素和利福平的摄取和排泄是ATP依赖的过程，ATP的消耗导致这些过程的功能恶化。ATP水平的降低可能导致细胞凋亡和最终坏死(gydF4y2BaViola et al.， 2012gydF4y2Ba）.这可能是我们观察的解释。据我们所知，没有其他临床前模型，显示肝脏在肝脏中的急性不良反应。gydF4y2Ba

最近，人们对内源性生物标志物反映转运体参与的兴趣有所增加。胆红素就是这种内源性生物标志物的一个例子。由于OATP1B1和OATP1B3在胆红素摄取中的作用，胆红素可以作为肝脏中与OATP1B1和OATP1B3相关的dis的内源性生物标志物(gydF4y2Ba弗洛姆，2012gydF4y2Ba；gydF4y2BaChu等人，2017年gydF4y2Ba).在我们的模型中，服用利福平后，血浆胆红素浓度直接增加（AUCR 1.89），表明直接抑制OATP介导的肝摄取（葡萄糖醛酸化）胆红素。此外，在添加利福平后，胆汁总胆红素浓度降低，反映了MRP2和可能的UGT1A1的抑制。不幸的是，血浆利福平浓度与血浆和胆汁胆红素AUCR之间没有良好的相关性，表明胆红素更适合作为对照目前的做法是使用coprophyrin I和III（CP-I，CP-III）以及结合胆汁盐作为OATPs的临床生物标记物(gydF4y2BaMori et al.， 2019gydF4y2Ba）.因此，在评估药物的DDI潜力时，研究应该纳入这些建议的生物标志物。gydF4y2Ba

结论。gydF4y2Ba

综上所述，我们已经证明，猪肝脏NMP是一种潜在的、新颖的、可靠的模型，用于研究otp介导的DDI及其对他汀类药物肝脏清除、胆汁排泄和血浆(代谢物)谱的影响。综上所述，我们的实验显示的DDI严重程度排序与临床数据吻合较好，匹伐他汀的DDI最低，阿托伐他汀的DDI最高，表明这种新的体外模型在早期药物发现中具有潜在的重要性。gydF4y2Ba

AuthorshtionsgydF4y2Ba

参与研究设计:gydF4y2BaStevens, Zhu, Chothe, Chowdhury, van de Steeg。gydF4y2Ba

进行的实验：gydF4y2Ba史蒂文斯。gydF4y2Ba

执行数据分析:gydF4y2Ba史蒂文斯,朱镕基。gydF4y2Ba

对手稿的写作有贡献的:gydF4y2BaStevens, Zhu, Chothe, Chowdhury, Donkers, Vaes, Knibbe, always, van de Steeg。gydF4y2Ba

致谢gydF4y2Ba

我们感谢Angelique Speulman-Saat、Lisanne Pieters、Amber Zeeman和Mariska Gröllers-Mulderij在实验室的出色工作和OrganAssist的协助。我们感谢武田制药公司的马丁·佩顿在生物分析分析方面的帮助。gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

ALTgydF4y2Ba
丙氨酸转氨酶gydF4y2Ba
ASTgydF4y2Ba
天冬氨酸氨基甲胺酶gydF4y2Ba
AUCgydF4y2Ba
浓度-时间曲线下的面积gydF4y2Ba
AUCR.gydF4y2Ba
AUC比率gydF4y2Ba
BCRPgydF4y2Ba
乳腺癌抵抗蛋白gydF4y2Ba
BSEPgydF4y2Ba
胆盐出口泵gydF4y2Ba
DDIgydF4y2Ba
药物之间相互作用gydF4y2Ba
GLUT1gydF4y2Ba
葡萄糖转运蛋白1gydF4y2Ba
协调小组gydF4y2Ba
吲哚菁绿gydF4y2Ba
IPRLgydF4y2Ba
大鼠离体灌注肝gydF4y2Ba
MCT1gydF4y2Ba
monocarboxylate转运体1gydF4y2Ba
MDR1gydF4y2Ba
多药耐药蛋白gydF4y2Ba
MRP1gydF4y2Ba
多药耐药相关蛋白gydF4y2Ba
MRP2gydF4y2Ba
多药耐药相关蛋白2gydF4y2Ba
MRP3gydF4y2Ba
多药耐药相关蛋白gydF4y2Ba
NMPgydF4y2Ba
性常温机器灌注gydF4y2Ba
NTCPgydF4y2Ba
NagydF4y2Ba+gydF4y2Ba牛磺胆酸盐协同转运多肽gydF4y2Ba
OATPgydF4y2Ba
有机阴离子转运多肽gydF4y2Ba
OATP1B1gydF4y2Ba
有机阴离子转运多肽1B1gydF4y2Ba
OATP1B3gydF4y2Ba
有机阴离子转运多肽1B3gydF4y2Ba
OATP2B1gydF4y2Ba
有机阴离子转运多肽2B1gydF4y2Ba
PKgydF4y2Ba
药代动力学gydF4y2Ba

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    （gydF4y2Ba2001gydF4y2Ba）gydF4y2Ba在延长体外灌注期间完整猪肝脏的功能代谢特征:一种独特的生物肝脏辅助装置的潜力gydF4y2Ba．gydF4y2Ba移植gydF4y2Ba72gydF4y2Ba：gydF4y2Ba393gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba405gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
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    （gydF4y2Ba2006年,一个gydF4y2Ba）gydF4y2Ba多重转运体影响阿托伐他汀及其两种活性羟基代谢物的配置:体外和非原位系统的应用gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ药典gydF4y2Ba316gydF4y2Ba：gydF4y2Ba762gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba771gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
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