摘要
Infigratinib（INF）是一项有前途的成纤维细胞生长因子受体1-3的选择性抑制剂，最近被美国食品和药物管理局兼容治疗晚期胆管癌的孤儿药物指定和优先审查状态。最近阐述了其对电泳物种进行生物活化的倾向。然而，除了引起异常的特质毒性外，这些反应性中间体可能引发基于机制的细胞色素P450酶的灭活。在这项研究中，我们研究了INF和最丰富的肝CYP3A之间的相互作用。我们的发现显示，除了CYP3A4的有效的非竞争性可逆抑制剂外，INF灭活CYP3A4，浓缩和NADPH依赖性方式，在半最大灭活率恒定，最大灭活率恒定和分区比率下的灭活剂浓度4.17μm，0.068分钟-1以利伐沙班为探针底物时，分别为1,4和41。与睾酮（替代CYP3A底物）或酮康唑（直接CYP3A抑制剂）共孵育可降低失活率，而加入谷胱甘肽和过氧化氢酶并不能提供这种保护。透析4小时并用铁氰化钾氧化后缺乏酶活性恢复，再加上缺乏特征性Soret峰信号，共同证实了INF对CYP3A4的失活不是通过形成准不可逆代谢产物中间复合物介导的，而是通过与人工血红素和/或载脂蛋白的不可逆共价加合介导的。最后，谷胱甘肽捕获和高分辨率质谱实验结果揭示了INF的两种可能的生物活性机制，这两种机制是由产生p-苯醌二胺和环氧化物反应中间体。
重要性声明INF引起CYP3A4 MBI的潜力未知。本研究报告了INF的可逆非竞争性抑制和不可逆转的共价MBI，并提出了两个潜在的生物活化途径意识到p-苯并喹啉二嗪和环氧化物反应性中间体，利用独特的共价对接方法，以阐明结构和分子决定因素的下调其失活。本研究的调查结果为未来调查CYP3A4的INF和伴随底物之间的临床相关药物 - 药物相互作用进行了基础。
脚注
- 收到2021年4月19日。
- 公认2021年7月8日。
这项工作得到了科学，技术和研究机构（A *星级）行业对准基金 - 预先定位（IAF-PP）[Grant H18 / 01 / A0 / C14]和Joseph Lim Boon Tiong泌尿外科癌症研究倡议的支持[Grant R-148-000-302-720] to E.C.Y.C. L.W.T.T. is supported by the National University of Singapore (NUS) President’s Graduate Fellowship (PGF).
作者声明他们与本文内容没有利益冲突。
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